ADN: ácido desoxirribonucleico; CD: antígeno de diferenciación; IgA: inmunoglobulina A; IL: interleucina; NK: linfocitos asesinos naturales; RAS: sistema renina-angiotensina; SARS-CoV-2: coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; UCI: unidad de cuidados intensivos.

Hierro (Fe)

El hierro tiene un papel importante en múltiples procesos biológicos y es un micronutriente fundamental para el sistema inmunitario ya que tiene efecto sobre los linfocitos T, especialmente CD4+ Th1, y hace parte de las hemoperoxidasas, que son necesarias para la activación de especies reactivas de oxígeno (ROS)(14). Asimismo, se ha evidenciado que los niveles séricos bajos se asocian con mayor mortalidad en el caso de infección por SARS-CoV-2(26).

En estados inflamatorios, como algunos estados de malnutrición, hay una disminución en su absorción a nivel gastrointestinal por la unión de la hepcidina a la ferroportina y secuestro del mismo en los macrófagos(14). Las citocinas proinflamatorias (interleucina 6 [IL-6] y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) también estimulan la liberación de la ferritina a la circulación sistémica(27,28), lo que favorece la perpetuación del estado inflamatorio. Por otra parte, se secuestra y almacena Fe intracelular para disminuir la disponibilidad de este elemento y así proteger el sitio de inflamación del daño por radicales libres(27).

Adicionalmente, hay diferentes marcadores como el Fe sérico, la ferritina, la hepcidina, entre otros, para medir la homeostasis del hierro y que se han implementado como marcadores inflamatorios(26). Desde los años setenta se ha documentado cómo la ferritina se eleva en estados inflamatorios, tanto agudos como crónicos, por estimulación de su producción a nivel hepático(26). En el caso de la infección por SARS-CoV-2, ha tenido gran utilidad, ya que se han realizado diferentes metaanálisis, en los que se ha evidenciado que los niveles elevados de esta proteína están asociados con mayor mortalidad y, por tanto, es un marcador de gravedad de la enfermedad(26-28).

Se encontró que el hierro y la hemoglobina séricos bajos están estrechamente asociados con el riesgo de gravedad o mortalidad aumentados en cuadros de SARS-CoV-2(17). Sin embargo, la evidencia que se tiene hasta el momento es escasa y se requieren estudios adicionales que evalúen su suplementación y su participación en la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2, ya que la mayoría de los estudios realizados se enfocan en el hierro sérico, ferritina, hepcidina, entre otros, como marcadores de la homeostasis del hierro y como marcadores inflamatorios(17).

Zinc (Zn)

Este elemento se encuentra en gran cantidad de proteínas que actúan como enzimas y factores de transcripción, que están involucradas en la señalización celular y la reparación y replicación del ácido desoxirribonucleico (ADN), por lo que tienen un importante papel en la regulación del sistema inmunitario(14). También tiene efectos reguladores sobre los macrófagos y monocitos y es necesario para la maduración y diferenciación de los linfocitos T CD8+ y Th. Su déficit tiene impacto sobre las funciones de los neutrófilos y promueve reacciones inflamatorias por la elevación de IL-6 y desregulación de la producción de IL-10, que afecta la respuesta del linfocito Th1 y la función de los macrófagos(29).

Adicional a todas las funciones en el sistema inmunitario, el zinc podría inhibir la actividad de la ARN-polimerasa del SARS-CoV-2(29), así como inhibir la unión viral a las células de la mucosa y la eventual replicación, que posiblemente genere un interferón antiviral(29). También puede reducir la expresión de ECA2 en la superficie celular, a la cual se une la subunidad S1 de la proteína S(29). Por lo anterior, este elemento se convirtió en un objetivo terapéutico.

Un metaanálisis realizado por Tabatabaeizadeh y colaboradores (2022)(29) encontró que la suplementación de zinc estaba asociada con una menor tasa de mortalidad en pacientes, al disminuir las citocinas proinflamatorias. Pero la literatura disponible ha arrojado resultados heterogéneos(18), lo que justifica la realización de estudios adicionales. Por otra parte, no se ha encontrado una relación entre el pronóstico y las concentraciones iniciales de zinc, las cuales suelen ser bajas cuando los pacientes ingresan a la UCI. Según Arrieta y colaboradores (2021)(17), los niveles de zinc después de una suplementación para mantener sus valores dentro de rangos de normalidad demostraron una reducción en la estancia hospitalaria y no se relacionó con morbimortalidad.

Selenio (Se)

El selenio es un componente de diferentes enzimas y protege a las células inmunitarias contra el estrés oxidativo(14), también tiene un papel importante en el sistema inmunitario innato y adaptativo, incluida la función de los linfocitos T y B, y participa en el control de infecciones virales por medio de mecanismos antioxidantes, inflamatorios e inmunomoduladores(18). Su deficiencia se ha asociado a una modificación en el genoma viral y, por ende, en el fenotipo, lo que podría ser capaz de modificar la virulencia del virus(17).

Se han realizado múltiples estudios en diferentes países, en los que se ha documentado una alta correlación entre el déficit de selenio con mayor replicación viral, patogenicidad, gravedad del cuadro y mortalidad por el virus(19). Un estudio transversal realizado en Alemania evidenció que los pacientes con valores dentro de límites normales de selenio durante la hospitalización solían tener menor mortalidad en comparación con los pacientes que solían tenerlos disminuidos(19).

Un metaanálisis realizado por Zhao y colaboradores (2019)(30) evidenció que la suplementación de selenio parenteral podría reducir la mortalidad global y estancia hospitalaria en pacientes críticamente enfermos. Por otra parte, en una revisión sistemática de tipo cualitativo realizada en 2020, se identificó el potencial efecto antioxidante e inmunomodulador del selenio en pacientes diagnosticados con infección por SARS-CoV-2 y en este se recomienda la repleción enteral de 70-100 μg/día(20).

Vitamina A

Esta se encuentra en el cuerpo en forma de ácido retinoico(14,31) y tiene efectos en la regulación génica y en la proliferación y diferenciación de las diferentes células inmunitarias (p. ej., células dendríticas, linfocitos Th, entre otras), lo que aumenta la respuesta de los anticuerpos(14). Adicionalmente, cumple un papel fundamental en la defensa y tolerancia inmunitaria gastrointestinal por la secreción de inmunoglobulina A (IgA), y de esta forma cumple un papel de defensa humoral contra infecciones virales y gastrointestinales(14).

A nivel respiratorio, está implicada en la modulación de la patogénesis del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), por la producción de agonistas de IL-1 por parte de los macrófagos alveolares y la subsiguiente infiltración pulmonar de neutrófilos. Por otra parte, su déficit se ha asociado con metaplasia del epitelio respiratorio, lo que compromete la primera barrera de defensa y favorece las infecciones virales(31).

Al contar con evidencia de efectos positivos de la suplementación de esta vitamina en niños con neumonía en términos de tiempo de recuperación y al no tener un tratamiento específico para el SARS-CoV-2, se planteó la suplementación de vitamina A como un tratamiento adyuvante. Sin embargo, los resultados indican que no hay diferencias en comparación con el placebo en términos de respuesta clínica, admisión a la UCI y necesidad de soporte ventilatorio, por lo que no se justifica su suplementación(21).

Complejo (vitaminas) B

El complejo B está conformado por 8 vitaminas hidrosolubles, con diferentes funciones en el organismo y que actúan en su mayoría como cofactores para enzimas involucradas en el metabolismo y síntesis de diferentes moléculas. Adicionalmente, cumplen un papel importante en el sistema inmunitario, especialmente las vitaminas B5, B6, B9 y B12(14,20).

La vitamina B5 estimula la maduración de macrófagos, la fagocitosis y la diferenciación de linfocitos Th1 y Th17. La vitamina B6 es un catalizador de múltiples vías con efectos inmunológicos, tiene efectos sobre la proliferación, diferenciación de linfocitos y producción de IL-2. Por otra parte, el ácido fólico estimula la proliferación de linfocitos T CD8+, la maduración de células dendríticas y la secreción de IL-12, TNF-α, IL-6 e IL-1β. Por último, la cobalamina actúa como mediador de la respuesta de los linfocitos T CD8+ y asesinos naturales (NK)(14,31).

Hasta el momento se han realizado algunos estudios del papel del complejo B en la infección por SARS-CoV-2, como la administración de cobalamina(32,33), el uso de riboflavina asociado a luz ultravioleta (UV) y la relación de los niveles séricos de estas vitaminas(32). En pacientes críticamente enfermos se realizó un análisis de regresión multivariable en el que se determinó que la escasez de vitamina B puede debilitar la respuesta inmunitaria del huésped(22). Sin embargo, no se han realizado estudios sobre la suplementación de este complejo.

La vitamina B12 se podría considerar como una posibilidad terapéutica para el SARS-CoV-2, pero no hay suficiente evidencia para sugerir que sea un tratamiento efectivo. Además, hay una posible asociación entre los niveles altos de este complejo en el plasma y un menor riesgo de supervivencia, e incluso su exceso se ha relacionado con mayores tasas de mortalidad(22).

Vitamina C

La vitamina C tiene una importante función antioxidante, de modo que protege a las células del sistema inmunitario del estrés oxidativo, además de que tiene un efecto inmunomodulador a través de la regulación epigenética(14). También promueve la proliferación, diferenciación y maduración de los linfocitos T y B, tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de citocinas proinflamatorias al actuar como cofactores en la síntesis endógena de catecolaminas y vasopresina(17), y aumenta la actividad antiviral de las células epiteliales pulmonares(14).

Se ha buscado emplearla en el manejo del SARS-CoV-2 y los estudios realizados hasta el momento evidencian una posible reducción en la mortalidad con la suplementación de esta vitamina por vía oral, a pesar de las dificultades con su biodisponibilidad. Sin embargo, se ha detectado un aumento en la estancia hospitalaria en los pacientes en UCI cuando se administra por vía intravenosa(23). Hasta no realizar estudios adicionales sobre su suplementación en el contexto de infección por SARS-CoV-2, no es posible recomendar su administración, aunque se podría considerar en pacientes con casos críticos a una dosis de 6-12 g/día por períodos no mayores de una semana(17).

Vitamina D

La vitamina D cumple múltiples funciones, entre ellas la regulación de la respuesta inmunitaria, ya que la mayoría de estas células (p. ej., monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y B, entre otras) cuentan con el receptor de vitamina D (VDR) en su superficie y la enzima que permite convertirla en su forma activa. También ejerce efectos antimicrobianos al aumentar las barreras protectoras naturales y mejora la inmunidad innata y adaptativa(14).

A nivel respiratorio, se ha demostrado en modelos animales cómo esta atenúa la lesión pulmonar aguda y el SDRA, al modular la expresión del sistema renina-angiotensina (RAS), incluidas las ECA 1 y 2. Esta última tiene efecto protector al regular la permeabilidad vascular, el edema pulmonar y la oxigenación, algo relevante teniendo en cuenta la fisiopatología del SARS-CoV-2. Adicionalmente, hay reportes de cómo su suplementación tiene un efecto protector contra infecciones respiratorias al reducir la replicación viral, por lo que se consideró usarlo para el tratamiento de este virus(31).

En el estudio realizado por Kümmel y colaboradores (2022)(34), se evidenció que el grupo que recibió suplementación tendía a tener menor mortalidad, tiempo de hospitalización, necesidad de admisión a la UCI y ventilación mecánica en comparación del grupo control; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Otros estudios concluyeron que el beneficio era más evidente cuando la administración se daba en múltiples dosis y no en una sola dosis en bolo. Adicionalmente, la suplementación en pacientes sin el diagnóstico previo de la infección no tuvo ningún beneficio.

La evidencia disponible hasta el momento sobre la suplementación de vitamina D en pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada no es concluyente y presenta resultados divergentes y heterogéneos, por lo que no es posible demostrar un beneficio real de la suplementación en este contexto hasta que no se realicen estudios adicionales(24,25).

Por otra parte, valores menores de 12-19 ng/mL en sangre se ha asociado como un predictor de mortalidad en sepsis. Las recomendaciones disponibles plantean una reposición de 600-800 UI/día(31).

Conclusiones

Contar con los valores óptimos de los diferentes micronutrientes es fundamental para mantener la función inmunológica tanto innata como adaptativa, ya que tanto su déficit como su exceso tienen efectos deletéreos no solo sobre el sistema inmunitario sino en todo el organismo.

Se requiere una mayor comprensión del vínculo de la nutrición y el papel de los micronutrientes con el SARS-CoV-2, ya que la aptitud del patógeno puede depender de los recursos disponibles del huésped.

Hasta el momento no se cuenta con evidencia suficiente que justifique la suplementación de la mayoría de los micronutrientes evaluados y se requiere la realización de ensayos clínicos en pacientes que cursan con cuadros leves de infección por SARS-CoV-2.

Se requiere la realización de estudios adicionales sobre el efecto del déficit de los diferentes micronutrientes mencionados, en el caso específico de los pacientes en la UCI, para dar recomendaciones basadas en la evidencia.

De los micronutrientes evaluados, el que cuenta con mayor evidencia y se podría considerar como una alternativa terapéutica es la vitamina D, y en el caso específico de los cuadros graves, se podría considerar la suplementación de zinc, selenio y vitaminas C y D.

Declaración de autoría

SA, JB, DC, ME, MT, SF participaron en la búsqueda de bibliografía, concepción, redacción y desarrollo del artículo de revisión, junto con la discusión y las conclusiones. Todos los autores revisaron el artículo y validaron su versión final.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Fuentes de financiación

El presente estudio no tuvo financiación.

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