DCA: ácido desoxicólico; LCA: ácido litocólico; CDCA: ácido quenodeoxicólico; TCA: ácido taurocólico; TUDCA: ácido tauroquenodesoxicólico; TLCA: ácido taurolitocólico.

Microbiota intestinal

La MI es un ecosistema diverso y dinámico de microorganismos vivos, que habita en el intestino, principalmente en el colon, donde la densidad de estos es la mayor en nuestro organismo. Se caracteriza tanto por la riqueza de los microorganismos que la componen como por su abundancia. Se estima que la mayoría de los microorganismos presentes son bacterias con más de 500-1000 especies diferentes, según su clasificación taxonómica, la cual muestra agrupaciones por similitudes genéticas o fenotípicas, siendo los filos y géneros, los niveles frecuentemente reportados por la literatura. Dentro de los principales filos bacterianos se destacan los Firmicutes (50 %) y Bacteroidetes (25 %), y en menor proporción la Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia(14, 15). Entre los géneros identificados se encuentra la Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Ruminococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Clostridium, Lactobacillus, Esche-richia, Streptococcus y Methanobrevibacter(16).

En condiciones ideales, la MI puede presentar una relación simbiótica, la cual puede ser de tres tipos: comensal con el hospedero, donde los microorganismos utilizan el medio ambiente del ser humano para obtener nutrientes, relación que en condiciones normales es inofensiva, pero pueden convertirse en perjudicial si las condiciones medioambientales cambian; de tipo mutualista, en la cual tanto los microorganismo como el huésped se benefician de esta relación, siendo además imprescindibles para el correcto funcionamiento de nuestro cuerpo; y de tipo parasitismo, en la que solo se beneficia el parásito, siendo perjudicial para el huésped(14, 17). Así, la MI produce un gran impacto en la fisiología del cuerpo humano en la salud, entre otras, por sus función metabólica y de protección, y también en la enfermedad, por lo que se ha denominado como “el nuevo órgano vital metabólico”(18, 19).

Muchos de los géneros bacterianos, especialmente el Clostridium, se han identificado en la transformación de los ácidos biliares primarios a secundarios(5). Además, las moléculas producidas por todo el microbioma pueden no solo tener un efecto local, sino también sistémico, luego de su paso por el hígado mediante la circulación enterohepática(20), donde, en general, se pueden modificar para eliminar el componente tóxico en la mayoría de los casos. De esta manera, se han asociado con diferentes patologías a nivel sistémico, tal como se muestra en la Figura 3(21).

Figura 3. Metabolismo del microbioma y de los efectos en el huésped. Tomada y modificada de(21).

La alteración de la composición de la MI, o disbiosis intestinal, se caracteriza por una disminución en la riqueza y la diversidad microbiana producida por factores intrínsecos o extrínsecos, que pueden dar lugar a enfermedades no solo en el tracto gastrointestinal, sino también a nivel sistémico. Dicha disbiosis puede presentarse mediante tres mecanismos: inmunobioma, endobioma y xenobioma. El primero se define como una interacción representativa entre el sistema inmune del huésped y la MI, con énfasis en una comunicación vía conservativa (por ejemplo, receptores Toll-like [TLR] o vía variable (por ejemplo, receptores de linfocitos T [TCR] (Figura 4)(21). Por su parte, la endobioma son las vías bioquímicas en la MI, que contribuyen a la fisiología de la enfermedad mediante la síntesis de componentes o moléculas cometabolizadoras, producidas por el hospedero (Figura 5)(21); y finalmente el xenobioma, mecanismo conocido como vías metabólicas en la MI envueltas en la transformación de componentes exógenos, incluidos nutrientes, medicamentos y segmentos de productos ambientales (Figura 6)(21).

Figura 4. Concepto de la inmunobioma. Tomada y modificada de(21).

Métodos de estudio de la microbiota

Las técnicas moleculares de secuenciación masiva, especialmente las de segunda generación, han permitido identificar la filogenia y catalogar taxonómicamente a la mayoría de los microorganismos, sin necesidad de cultivarlos(14). Particularmente, la secuenciación de la región V3-V4 del gen, que codifica la subunidad16S del ARNr (gen ADNr 16S), y las herramientas de análisis masivo de datos, proporcionan la información sobre la abundancia relativa de género en la mayoría de los casos (>90 %), pero menos con respecto a las especies (65 % a 83 %), con 1 % a 14 % de aislamientos que quedan sin identificar después de la prueba. Existe una limitación para la identificación de nuevos taxones, por el poco número de secuencias depositadas en bases de datos de nucleótidos, especies que comparten secuencias de ARNr 16S similares o idénticas, o problemas de nomenclatura asignados a especies o complejos individuales (Figura 7)(22).

Figura 5. Metabolismo de la microbiota y su relación con la fisiología del huésped. Tomada y modificada de(21).

Figura 6. Metabolismo de la microbiota y su relación con la fisiología del huésped. Tomada y modificada de(21).

Figura 7. Diferentes métodos de estudios de la microbiota y del microbioma. Tomada y modificada de (23).

Influencia de los ácidos biliares en el control de la MI

Se ha encontrado una estrecha relación de un proceso coevolutivo, que le ha costado a la humanidad alrededor de medio billón de años, en donde la dieta de nuestros ancestros, rica en polisacáridos y antioxidantes, ha forzado la evolución en la microbiota, haciéndolos capaces de extraer energía a partir de la alimentación, lo que permite una relación simbiótica a favor tanto del huésped como del hospedero(24). Sin embargo, en años recientes, las ciudades industrializadas han llevado a un profundo cambio en los hábitos dietarios de la población en general, abandonando una dieta rica en cereales, frutas y vegetales, lo que permite el paso a una dieta occidentalizada, que se caracteriza por un alto contenido de proteínas animales y grasas saturadas(25).

Esta dieta aumenta la secreción de ácidos biliares a la luz intestinal, lo que permite un incremento de la concentración de ácidos biliares hidrofóbicos, principalmente ácido quenodeoxicólico, del grupo total de ácidos biliares(26) visto en modelos animales. Las dietas ricas en grasa disminuyen a los lactobacilos y aumentan los Clostridium subcluster XIVa, lo que permite un aumento en los niveles séricos de ácido deoxicólico. Esto ha demostrado un grado persistente de inflamación crónica y progresión tumoral(27).

Asimismo, los ácidos biliares pueden tener repercusiones positivas y negativas en la MI(28). Estos pueden ocasionar un efecto antimicrobiano de manera indirecta mediante el FXRα, el cual permite una regulación positiva de los genes involucrados en la línea de defensa innata, ubicados sobre la mucosa intestinal del íleon, entre los que se encuentran Ang1, iNos y IL18(29). En modelos animales se encontró que la ligadura del colédoco resultó en un sobrecrecimiento de bacterias aeróbicas y anaeróbicas en el íleon y en el ciego, lo que demostró que la activación del FXRα puede prevenir la translocación bacteriana biliar(29).

En el enterocito, la activación del FXRα estimula la producción de FGF15/19. Estas citocinas se unen al receptor FGFR4 sobre la superficie del hepatocito, lo cual inhibe la producción de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) y las síntesis de ácidos biliares(30). Dicha activación también permite el accionamiento de la catelicidina, un péptido antimicrobiano que se encuentra en los ductos biliares(31). Adicional, los ácidos biliares primarios también pueden promover la germinación de esporas, las cuales pueden estar presentes de manera no tóxica, además, pueden permitir la recuperación de la microbiota después de una disbiosis inducida por antibióticos o toxinas, el mejor ejemplo de esto es el Clostridium difficile(32).

Por otra parte, muchos estudios han demostrado, de manera general, un impacto negativo de los ácidos biliares sobre la integridad de la membrana de la bacterias intestinales debido a un efecto detergente, lo que ocasiona una disminución en la producción de proteínas de membrana y un estrés oxidativo/nitrosativo(33). Esto desencadena un aumento en su permeabilidad y muerte celular(34), siendo las bacterias Gram negativas más resistentes a los ácidos biliares que las Gram positivas(28).

La extensión del daño celular se relaciona con la característica hidrofóbica y la estructura molecular de los ácidos biliares, por tanto, entre más hidrofóbico y mayor número de grupos hidroxi en su estructura, aumenta el efecto deletéreo sobre las membranas bacterianas. Además, estos son capaces de ocasionar un daño sobre el ADN, estimular el estrés oxidativo y quelar importantes iones celulares, como el calcio(28).

Influencia de la MI sobre los ácidos biliares

Se ha demostrado una relación simbiótica entre la MI y el hígado, regulada y estabilizada por una red compleja de relaciones a nivel metabólico, inmune y neuroendocrino(35). Las uniones estrechas entre las células de la mucosa intestinal representan una barrera natural contra las bacterias y sus productos metabólicos(17). Las células dendríticas identifican los antígenos que pasan a través de estas conexiones, lo que permite la activación del sistema inmune adaptativo, que finalmente expresa una respuesta de las células T.

Concentraciones pequeñas de los productos moleculares asociados con patógenos (PAMP), como lipopolisacáridos, peptidoglicanos y flagelos, activan el factor nuclear kappa B (NF-κβ), permiten la producción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas, como la interleucina (IL) 1, IL-6 Y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)(23), las cuales entran a la circulación portal y generan un proceso inflamatorio, que conlleva la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)(23) y a daños específicos a nivel funcional o estructural hepático (Figura 8)(17). También se ha encontrado una tolerancia específica por parte de los colangiocitos a lipopolisacáridos, a través de una vía de regulación denominada IRAK-M, la cual es una vía regulatoria negativa de los TLR(36).

Figura 8. Patogénesis del eje intestino-hepático. Tomada y modificada de(17).

Dado que los ácidos biliares se transportan a través del intestino, estos son susceptibles a biotransformación por la MI. Se ha encontrado que esta principalmente se compone por Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus y Veillonella, con concentraciones de 103 a 104 bacterias por mL en el duodeno y en el yeyuno; mientras que en el íleon se componen principalmente por Enterobacteria, Enterococcus, Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus y Veillonella, en concentraciones mayores de 106 a 108 bacterias por mL(5).

En conjunto, este grupo de bacterias es responsable de la conjugación de los ácidos biliares mediante hidrolasas y por oxidación de los grupos hidroxi(5). Además, el crecimiento de bacterias, como Alistipes, Bilophila wadsworthia, Escherichia coli, Listeria monocytogenes y Bacteroides se facilita por los ácidos biliares, mientras que hay otras bacterias que pueden ser menos tolerantes a los ácidos biliares, como son los Lactobacillus, Bifidobacterium y Clostridium(27).

La MI puede promover la secreción de enzimas en el intestino delgado, las cuales pueden afectar la síntesis de los ácidos biliares(37), siendo la forma como se encuentra la hidrolasa de las sales biliares (BSH), principalmente en los Clostridium y Lactobacillus(7); estas últimas con una gran habilidad para remover el colesterol.

En el intestino, la glicina o taurina, unida al ácido cólico y deoxicólico, permite la biotransformación mediante la MI a ácidos biliares secundarios. En general, esta conjugación se realiza por bacterias anaerobias, mientras que la 7α dehidroxilación de ácidos biliares ocurre por un número limitado de bacterias anaerobias. Así, los Bacteroides y Clostridium pueden metabolizar los ácidos biliares primarios y convertirlos en secundarios, lo que incrementa su hidrofobicidad, esto genera toxicidad y efectos secundarios metabólicos(38).

La microbiota intestinal puede afectar los genes del FXR en el íleon. La activación del factor dependiente del FXR (FGF19) en el íleon regula la síntesis de los ácidos biliares en el hígado, pero la unión del FGF19 con el receptor 4 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR4) puede inhibir la síntesis de los ácidos biliares(7).

Transformación de los ácidos biliares

La transformación de los ácidos biliares involucra diferentes procesos, entre ellos, la liberación de los ácidos biliares libres, la epimerización reversible entre las orientaciones α y β, y la oxidación de los grupos hidroxi 3,7 y 12(3).

Los grupos hidroxi de los ácidos biliares, que se sintetizan en el hígado, tienen todos una orientación α, lo que les da su característica anfipática, y permite una solubilización eficiente de moléculas lipídicas. Dicha conjugación y epimerización ocasiona una alteración en su patrón hidrofílico, lo que afecta la eficiencia de la solubilización lipídica o afinidad por la hidroxiesteroide deshidrogenasa. Así, la epimerización de los ácidos biliares por la MI y la acumulación de ácidos biliares, con orientación β de los grupos hidroxi, le confiere un efecto protector al hígado al convertirlos en ácidos biliares hidrofóbicos(3).

Los resultados de los estudios bioinformáticos y metagenómicos más recientes aclaran, de manera considerable, siendo aún limitado su identificación in vivo, la diversidad de microorganismos, que son capaces de alterar los ácidos biliares, y cómo su transformación puede modificar la MI(3).

El primer paso para la modificación de los ácidos biliares incluye la conjugación mediante la BSH. Estas enzimas comparten un alto grado de similitud estructural con la penicilina V acilasa, proveniente del Bacillus sphaericus, distribuida de manera similar tanto en bacterias Gram negativas como Gram positivas de la MI(33). Existen por lo menos 9 tipos de BSH. Estas difieren en tamaño, pH, organización y regulación genética, lo que ha demostrado tener un papel preponderante en la colonización del intestino humano de patógenos como Listeria monocytogenes y Brucella abortus(39), al igual que la detoxificación de los ácidos biliares mediante el barrido de carbono, nitrógeno y sulfuro(40).

La hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) es una enzima bacteriana, que actúa en la posición 3, 7 y 12 de los grupos hidroxi de los ácidos biliares. Dicha enzima modifica la característica hidrofóbica y tóxica de los ácidos biliares, y provee una fuente de energía para los procesos celulares(5). Los análisis bioinformáticos han demostrado dos diferentes clases de 3α-HSD en la Comamonas testosteroni(41) y homólogos de la forma 3α-HSD encontrados en el filo de los Firmicutes.

Relación entre los ácidos biliares y la microbiota, y su asociación con las colangiopatías

El árbol biliar se compone por una red tridimensional de conductos, que drenan la bilis a la luz intestinal. Está compuesto por células epiteliales lineales denominadas colangiocitos(42), que se ubican en el borde luminal de los conductos biliares, tanto a nivel intra como extrahepático. En condiciones normales, este permite el transporte de la bilis, la cual es estéril en la mayoría de los casos; sin embargo, en hepatopatías se han detectado PAMP, como lipopolisacáridos, ácido lipoteicoico y fragmentos de ADN bacteriano(43), lo que le permite a estos colangiocitos expresar una cantidad de receptores de la inmunidad innata(44), entre los que se incluyen los TLR, principalmente tipo 4, los cuales permiten la secreción de IL-6, IL-8 mediante las vías de señalización NF-κβ y MAPK, papel preponderante a este tipo de receptores en la fisiopatología de las colangiopatías(36).

Los colangiocitos se dividen en células pequeñas y grandes, dependiendo de su ubicación en los conductos biliares. De este modo, los colangiocitos ubicados en las vías biliares de gran tamaño participan activamente en la modificación de la composición biliar y de su volumen, a través de mecanismos de absorción y secretores regulados por diferentes moléculas, entre las que se incluyen hormonas, péptidos y neurotransmisores(45); mientras que los pequeños colangiocitos son capaces de modificar su fenotipo en respuesta a estímulos dañinos tanto exógenos como endógenos, además de su participación activa durante procesos inflamatorios(46).

Los colangiocitos son el blanco de un grupo de enfermedades conocidas como colangiopatías, las cuales pueden tener diferentes etiologías, entre las que se incluyen genéticas, autoinmunes, infecciosas, tóxicas, idiopáticas, entre otras(46). Así, en respuesta a la noxa, los colangiocitos que se encuentran en estado quiescente inician una proliferación y liberación de mediadores, a través de los cuales pueden interactuar con células a nivel hepático residentes y no residentes, lo que mantiene la homeostasis y su funcionalidad(46).

Como hemos visto, las alteraciones, tanto en la composición como en la homeostasis de los ácidos biliares asociados con la disrupción de la MI, ocasionan un proceso inflamatorio crónico sobre los colangiocitos, el cual se ha considerado como un factor etiológico en diferentes colangiopatías, motivo por el cual se revisa la relación entre los ácidos biliares, la microbiota y su asociación con algunos tipos de colangiopatías.

Colangitis esclerosante primaria (CEP)

Se reconoce la fuerte asociación entre la CEP y la enfermedad inflamatoria intestinal, siendo una enfermedad hepática colestática crónica, caracterizada por la destrucción de los conductos biliares. Esto puede ocurrir en presencia, o no, de la enfermedad inflamatoria intestinal, y se ha asociado con factores genéticos y con factores de riesgo ambiental(47).

Como factor etiológico, la microbiota se ha aceptado ampliamente, aunque la patogénesis no se ha entendido completamente. Generalmente se asume que el proceso inflamatorio crónico se da por una respuesta inmune aberrante frente a antígenos de la MI, residente en individuos genéticamente susceptibles(48).

Inmunobioma del CEP

La hipótesis clásica sugiere que los productos bacterianos presentan translocación en el intestino, lo que causa inflamación a nivel de la vía biliar; sin embargo, este concepto solo se ha probado en modelos animales, pues en humanos la evidencia es limitada(49). Con esto se demuestra un incremento en la expresión de TLR4 y una respuesta exagerada a los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) a nivel de los colangiocitos(50). A pesar de esto, otros estudios de biomarcadores que miden la permeabilidad intestinal muestran resultados contradictorios.

Por lo anterior, se ha sugerido que existirían tres mecanismos responsables de la CEP: el primero asociado con una respuesta inmunológica directa a nivel de los colangiocitos; el segundo relacionado con una respuesta inmunológica cruzada mediante mimetismo molecular, como se ha demostrado en otras patologías, como algunas glomerulopatía(51); y el tercero mediante una respuesta reguladora sobreexpresada, como sucede en patologías autoinmunes(52).

Endobioma en la CEP

La colestasis es el factor clave para un diagnóstico; sin embargo, para llegar a este debe existir una alteración inicial en la composición de la bilis y en los mecanismos protectores, descritos de manera previa(53). Dichas modificaciones alteran, como fin último, el FXR, lo que limita la síntesis de los ácidos biliares a expensas del colesterol, específicamente mediante el colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1).

Xenobioma en la CEP

También conocido como exposoma, así la MI depende, entre otros, de factores nutricionales y de la exposición oral del ambiente(26). De esta manera, los macronutrientes, especialmente las fibras no digeribles, generan ácidos grasos de cadena corta, entre los que se incluye el acetato, propionato y butirato, los cuales actúan unidos a los receptores acoplados a la proteína G, GPR41 y GPR43 en el intestino, esto permite la activación de las vías proinflamatorias y endocrinas(54). Estos además sirven como nutrientes a la barrera epitelial sobre el tracto gastrointestinal, y pueden estimular el acúmulo de células T reguladoras, lo que podría producir un efecto terapéutico sobre la desregulación de la microbiota, esto puede ser uno de los mecanismos efectores en el trasplante de la materia fecal(55).

De otra manera, la modificación de enzimas por parte de la MI puede ser una explicación adecuada a la CEP, así es como a través de esta existe una formación de trimetilamina (TMA) desde colina. Los alimentos fuentes de fosfatidilcolina, como las carnes rojas y los queso, aumentan la formación de trimetilamina-N-oxido (TMAO) desde la TMA en el hígado, el cual se ha asociado con la progresión de CEP a expensas de un proceso inflamatorio crónico(56).

La inflamación y obstrucción del conducto biliar resulta en una alteración del flujo biliar y una disminución en la resistencia a la toxicidad de los ácidos biliares. El rol de la MI en la progresión de la enfermedad se empezó a reconocer mediante un estudio que usaba como tratamiento el ácido ursodesoxicólico frente al ácido ursodesoxicólico más metronidazol, por lo que se encontró que mientras la terapia única mejoraba la bioquímica, el uso del metronidazol no afectaba los resultados clínicos(57).

En otro estudio se encontró la enfermedad hepática como factor primario, lo que ocasionaba una desregulación en la secreción de los ácidos biliares y una alteración en la MI, lo que logra identificar las bacterias tanto a nivel de género como de especies(58). El género Adlercreutzia se encuentra disminuido en los pacientes con CEP. Este es capaz de convertir las isoflavonas ingeridas, las cuales son abundantes en leguminosas, especialmente la soja, por su isoflavona equol reconocida(59). Esta última tiene una alta afinidad por los receptores estrogénicos, convirtiéndose en un modulador de dichos receptores. Así, una sobreexpresión de receptores estrogénicos sobre el colangiocitos puede aumentar la colestasis en pacientes con compromiso hepático, pero no en pacientes sanos(60). En otros estudios se ha encontrado un aumento significativo del género Veillonella(61), el cual también se ha asociado con otras enfermedades inflamatorias crónicas clínicas(62).

Otro estudio encontró un incremento en Blautia y Barnesiellaceae(63). Ciertas especies Blautia pueden llevar a cabo la dehidroxilación de ácidos biliares primarios, un proceso necesario para ser convertidos en secundarios, por lo que es más frecuente encontrar un aumento de ácidos biliares, secundarios en la materia fecal de pacientes con CEP. Además, se encontró que las concentraciones de los ácidos biliares primarios tenían una correlación positiva (p <0,05), con una cantidad abundante de Blautia, tal y como se detalla en la Figura 9(64).

Figura 9. Correlación entre la microbiota y los ácidos biliares fecales. AC: ácido cólico; CDA: ácido quenodeoxicólico; CEP: colangitis esclerosante primaria; DCA: ácido deoxicólico; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; TCA: ácido taurocólico. Tomada y modificada de (64).

Por el contrario, Torres y colaboradores encontraron un aumento no significativo de Ruminococcus y Fusobacterium, y una disminución en las bacterias del gen Dorea, Veillonella, Lachnospira, Blautia y Roseburia, contrario a lo encontrado por los otros grupos, aunque se halló un aumento en la Veillonella en pacientes con una enfermedad más severa, y con poca respuesta al ácido ursodesoxicólico(65), lo que se podría explicar por el grado de inflamación, ocasionado por esta última(66).

Algunos estudios prospectivos han explorado los efectos antimicrobianos de los antibióticos, sumados al ácido ursodesoxicólico, entre los que se encuentra el metronidazol, la minociclina, la vancomicina o la rifaximina. La observación general demostró que existe una mejoría en la bioquímica, lo que permitiría su uso como biomarcadores, sin una mejoría histológica de la CEP y sí un aumento en los efectos secundarios de los medicamentos. En cuanto al trasplante de materia fecal no existen estudios que permitan dar una recomendación al respecto(21).

La posibilidad de que la MI pueda ser el origen de anticuerpos específicos causantes de CEP se apoya solo en evidencia circunstancial. Estudios genéticos en enfermedades autoinmunes han determinado también la importancia del antígeno leucocitario humano (HLA). En el caso de CEP se identificó mayor susceptibilidad al tipo HLA B 08 y DRB1 03.

Se requieren más estudios para aclarar el papel de la microbiota intestinal y su relación con los ácidos biliares en esta patología. Además, se podrían determinar biomarcadores para una detección temprana y control de la enfermedad. Se han realizado estudios de manejo, como el uso de vancomicina y el trasplante fecal, aunque los resultados aún continúan siendo contradictorios(56).

Colangiocarcinoma

El colangiocarcinoma es el cáncer de la vía biliar, el cual se puede clasificar como intrahepático, hiliar y extrahepático, dependiendo de su ubicación anatómica. Entre los principales factores de riesgo se encuentra la CEP y los procesos obstructivos crónicos clínicos(67).

Estudios epidemiológicos han demostrado una relación de cánceres hepatobiliares, con infecciones de la especie Helicobacter, entre las que se incluye el Helicobacter pylori, Helicobacter bilis y Helicobacter hepaticus(68, 69). De este modo, estudios experimentales han demostrado que el Helicobacter bilis puede activar las vías de señalización NF-κβ e incrementar la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que ha demostrado una angiogénesis significativa en lesiones tumorales del árbol biliar(70).

En estudios clínicos, en que se usan análisis metagenómicos, se ha demostrado que las bacterias de la familias Bifidobacteriaceae, Enterobacteriaceae y Enterococcaceae se relacionan con la presencia del Opisthorchis viverrini, un parasito asociado con la colangiocarcinoma, principalmente en el sudeste asiático(71). También se ha encontrado un aumento significativo de especies como Methylophilaceae, Fusobacterium, Prevotella, Actinomyces, Novosphingobium y Helicobacter pylori en colangiocarcinoma distales clínicos(72).

En el colangiocarcinoma intrahepático se encontró una alta prevalencia de Lactobacillus, Actinomyces, Peptostreptococcaceae y Alloscardovia(49); además de un incremento en sangre de niveles de ácido glicoquenodesoxicólico, ácido glicodeoxicólico, ácido glicoursodesoxicólico, ácido tricarboxílico, ácido taurodoxicólico y ácido taurodeoxicólico, al igual que de IL-4, con una disminución en el plasma de ácido quenodeoxicólico y de IL-6. Los ácidos biliares libres (por ejemplo, CA, DCA y CDCA) inhiben el crecimiento de las células tumorales al estimular la apoptosis y disminuir la expresión de IL-6(49).

Cáncer de vesícula biliar

El cáncer de vesícula es el más prevalente de los cánceres del tracto biliar(73). El principal factor de riesgo es la inflamación crónica de la vesícula biliar, además, se encuentra la presencia de cálculos, obesidad, factores hormonales, exposición ambiental a mutágenos específicos y predisposición genética(74). Se ha demostrado asociación con infecciones crónica de Salmonella typhi(75), H. bilis, H. hepaticus y E. coli(76).

Específicamente, la Salmonella enterica serovar Typhi es la causante de la fiebre tifoidea, y tiene la habilidad de causar una infección crónica asintomática en un pequeño porcentaje de los pacientes (2 %-3 %) con infecciones agudas(66). Esta infección se asocia con la presencia de cálculos biliares, lo que facilita la colonización de la bilis por estas bacterias, esto permite una inactivación del TP53 y amplificación del MYC a través de las vías de señalización MAPK(77, 78). Además, la glucuronidasa bacteriana produce un metabolito altamente energético, que transforma la bilis en un potente carcinogénico, sumado a un aumento en las concentraciones de ácidos biliares secundarios, los cuales son conocidos como promotores tumorales, secundario a un estado proinflamatorio crónico, como fisiopatología cancerigenita(76).

En un estudio de pacientes bolivianos y chilenos con cáncer de vesícula se identificó el F. nucleatum, E. coli y Enterobacter, como especies presentes y causantes de este tipo de cáncer, pero no se identificaron especies de Salmonella(79).

Las especies de Helicobacter son organismos resistentes a los ácidos biliares, además de la producción de ureasa propias de estas bacterias, lo que ocasiona una infección y un estado proinflamatorio crónico(80); sin embargo, aún se requieren estudios adicionales para aclarar la forma en cómo estas bacterias se relacionan con el cáncer de vesícula(76).

Conclusiones

La evidencia muestra diferentes vías implicadas en la producción y metabolismo de los ácidos biliares, y su estrecha relación con la MI, lo que permite modificaciones duales frente a las alteraciones en la homeostasis en la composición de la MI mediante la modificación en la abundancia relativa de los principales filos identificados y diversidad de microorganismos con implicaciones específicas, y en el metabolismo de los ácidos biliares, lo que desencadena reacciones inflamatorias crónicas, que pueden explicar diversas patologías definidas como idiosincráticas en los colangiocitos.

Aunque el estudio de la MI, aún incipiente como factor etiológico, se ha enfocado principalmente en enfermedades de tipo inflamatorio, infeccioso y metabólico, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), se puede observar cómo se logra relacionar con diferentes patologías en las que nos vemos inmersos diariamente. Es así como en esta revisión realizamos una aproximación a la evidencia en otro tipo de patologías, lo cual abre la puerta a nuevas investigaciones en el tema, que permitan aclarar el papel de la MI en las modificaciones estructurales y funcionales de los ácidos biliares, y su relación con la fisiopatología de los colangiocitos.

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