SD: sin dato. Modificado de(7,8).

También existe una variedad de compuestos N-nitrosos que tienen otros orígenes, dentro de las que se encuentran las nitrosaminas y sus precursores, que se pueden encontrar en diversos productos de consumo alimentario (procesados cárnicos y de pescado, cerveza), cosméticos y pesticidas. Además, se encuentran bajo la presencia de humo de cigarrillo o endógenamente en la boca o el estómago si el alimento ingerido tiene precursores de nitrosamina, debido a que los nitratos o nitritos se combinan con aminas(10). Los compuestos N-nitrosos identificados con mayor frecuencia en alimentos son N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosopirrolidina (NPYR), N-nitrosopiperidina (NPIP) y N-nitrosotiazolidina (NTHZ)(10). Estos pueden formarse en la elaboración de procesados cárnicos como consecuencia de la adición de sales de nitrato/nitrito, interconvertibles por actividad microbiana(10). En Colombia, se permite una adición máxima de sales de nitrito de 200 mg/kg/producto, en conjunto con inhibidores de nitrosaminas como ascorbato o eritorbato de sodio(11). En procesados de pescado, el nitrato de sodio reacciona con aminas presentes normalmente en los peces para producir NDMA(12). En la cerveza, también se hallan compuestos N-nitrosos a causa del procesamiento térmico de la malta que cuenta con precursores de NDMA(10).

De este modo, la exposición humana total a compuestos N-nitrosos resulta de la exposición exógena o preformados endógenos. La exposición “exógena” total a los compuestos N-nitrosos puede abarcar la exposición relacionada con los “factores del estilo de vida” (como el tabaco, los alimentos, los cosméticos, los productos para el hogar y el aire), pero también para condiciones específicas de trabajo (por ejemplo, en la industria del caucho, cuero, metal, química o afines)(10).
La exposición endógena, basada en la formación in vivo, depende de la captación de agentes precursores (nitrato, nitrito, óxido de nitrógeno y compuestos amino N-nitrosables) y de la cinética de formación de compuestos N-nitrosos en el tracto gastrointestinal(10).

Las estimaciones internacionales de la ingesta de nitratos de los alimentos son de 31 a 185 mg/día en Europa y en los Estados Unidos, de 40 a 100 mg/día(3). La ingesta de nitritos varía de 0 a 20 mg/día(2,5). Según la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), la ingesta diaria aceptable de nitrato es de 3,7 mg/kg de peso/día y para el nitrito se calculó una ingesta diaria aceptable de 0,07 mg/kg de peso/día, basada en un aumento de la metahemoglobina(13). Es de aclarar, que las cantidades estimadas por la EFSA que pueden ser ingeridas sin presentar un riesgo apreciable para la salud, incluyen no solo la exposición a partir de vegetales, sino también, a partir de aditivos alimentarios y agua con estos compuestos.

Adicionalmente, se ha estimado que la población general consume aproximadamente 0,1 mg de nitrosaminas por día. Dado que las nitrosaminas y sus precursores están presentes en el alimento, no se puede evitar la exposición a las nitrosaminas(14). Aunque la principal ruta de exposición de compuestos N-nitrosos como las nitrosaminas para la población en general es a través del consumo de alimentos y el agua, la dosis total consumida por los fumadores de cigarrillos es considerablemente mayor. Se ha estimado que los fumadores de cigarrillos pueden inhalar hasta 17 mg de nitrosaminas por día(15).

Metabolismo y biotransformación

Después de la ingestión oral ocurre la reducción de dos electrones para pasar de nitrato a nitrito. Esto se produce a través de la simbiosis con bacterias anaerobias facultativas que residen en las criptas de la lengua(16). La saliva es de particular importancia ya que ahora se sabe que la bioactivación de NO3- requiere reductasas de nitrato que residen en la cavidad bucal(17). Doel JJ menciona que se han identificado bacterias orales Veilonella que contribuyen a la reducción oral de NO3-. Otras bacterias implicadas en la reducción de NO3- incluyen Granulicatella adiacens, Haemophilus parainfluenzae, Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Actinomyces oris, Prevotella melaninogenica y Prevotella salivae(18).

Se estima que de 5 %-7 % de la conversión a nitritos se debe por la reducción oral de los nitratos, pudiendo ser hasta de un 20 %, dada la amplia presencia de bacterias reductoras de nitrato en la cavidad oral(19). Aunque gran parte del nitrato se excreta (60 %-75 %) en la orina directamente o después de la conversión a urea(20), hasta el 25 % es absorbido activamente por las glándulas salivales y se concentra entre 10 y 20 veces en la saliva(20). Gran parte del nitrato sufre reabsorción tubular renal del ion, estimándose que el 96 % del nitrito y nitrato filtrados se reabsorben en los túbulos renales(3,16). Los niveles de nitrato en el plasma también aumentan considerablemente y permanecen altos durante un período prolongado (la vida media plasmática del nitrato es de 5 a 6 horas)(16). De manera similar ocurre con los niveles de nitrito en el plasma que aumentan luego de la ingesta de nitrato después de aproximadamente 90 minutos(16).

La bioactivación de los nitritos se lleva ampliamente en el ambiente ácido gástrico, el nitrito en presencia de protones da lugar a la formación de ácido nitroso que se descompone para formar óxido nítrico (ON) y otros óxidos de nitrógeno(19). El nitrito no tiene que ser protonado para ser absorbido y tiene una biodisponibilidad de alrededor del 98 %(16,21). Esta conversión de óxidos de nitrógeno que incluyen ON es un proceso que se ve reforzado por los polifenoles y otros agentes reductores (antioxidantes) como la vitamina C (Figura 1)(22).
El proceso comprendido desde la reducción oral del nitrato hasta la formación de óxido nítrico, representa la vía de biotransformación exógena, conocida como vía entero-salival nitrato-nitrito-óxido nítrico. La conversión gástrica de ON ha demostrado un rol benéfico en el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica al favorecer el aumento del flujo sanguíneo y la secreción de moco. En cambio, se ha expuesto que los medicamentos inhibidores de la bomba de protones, que apuntan a la reducción del ácido gástrico, pueden estar relacionados con la enfermedad cardiovascular, en parte, por la alteración en la conversión y bioactivación de nitrato-nitrito-ON(19).

Igualmente, el ON es generado de manera endógena mediante la vía de la L-arginina-NOS a partir de óxido nítrico sintasas (NOS) y sustratos como L-arginina y oxígeno molecular. Asimismo, para esta conversión se hace necesaria la presencia de cofactores como la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato en su forma reducida (NADPH) y la tetrahidrobiopterina (BH4). La oxidación y alteración de la función de NOS, así como una baja disponibilidad de cofactores y sustratos al parecer son factores implicados en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular(19).

Si el estómago presenta ciertos tipos de aminas como las secundarias u otro tipo de aminoácidos, puede reaccionar para generar nitrosaminas (Figura 1)(22). Esta reacción se favorece en condiciones ácidas (como en el estómago) y con calor (como cuando se cocina a altas temperaturas alimentos proteicos, como durante la fritura u horneado)(5). En todos los casos, se absorben bien en el tracto gastrointestinal. Otras rutas de absorción abarcan la inhalación o exposición dérmica, que conduce a tasas de captación similares a la de la vía oral. Las N-nitrosaminas se distribuyen con el torrente sanguíneo y se metaboliza rápidamente, predominantemente en el hígado(10).

Figura 1. Metabolismo y biotransformación de nitratos/nitritos: vía entero-salival nitrato-nitrito-ON. Ilustración realizada por el autor.

Las N-nitrosaminas requieren de activación metabólica, que consiste en la hidroxilación en la posición carbono alfa (α-C), mediada por el citocromo P450 dependiente de monooxigenasas. Esto da como resultado la formación de una α-hidroxi-N-nitrosamina, que es inestable y que libera un aldehído para formar una monoalquilnitrosamina aún más inestable(10). Este último se reorganiza en el correspondiente diazonio intermedio que reacciona como un electrófilo con biomoléculas como el ácido desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), proteínas o glutatión, formando aductos covalentes con centros nucleófilos apropiados. Debido a la expresión variable de las isoenzimas del citocromo P450 en diferentes órganos, los compuestos N-nitrosos también pueden sufrir biotransformación en tejidos extrahepáticos como pulmón, tracto gastrointestinal u otros órganos(10).

Las N-nitrosaminas con cadenas laterales más largas también pueden ser hidroxiladas en posiciones distintas al átomo de α-C. Los metabolitos hidroxilados resultantes pueden ser excretados directamente u oxidados adicionalmente a los respectivos ácidos o compuestos carbonílicos, o pueden experimentar reacciones de conjugación por enzimas de fase II, los conjugados resultantes se excretan por la vía biliar o la orina(10). Los compuestos electrofílicos reactivos generados metabólicamente conducen a la alquilación de bases de ADN, específicamente la alquilación del alquilo guanina O6; el alquilo timidina O4 y el O2 dan lugar a errores de emparejamiento del ADN y errores de codificación que representan lesiones mutagénicas(10).

Impacto en la salud

Cáncer

Según Habermeyer, el conocimiento sobre los compuestos nitrosos se ha acumulado en estudios desde principios de los años 50 hasta la actualidad(10). Barnes y Magee describieron el fuerte potencial carcinogénico del NDMA en 1956(10). Habermeyer mencionó que en los años ٩٠ se encontró que la carcinogenicidad y otros efectos biológicos dependían de la naturaleza del grupo sustituyente de cadenas laterales de aminoácidos (R1 y R2)(10,14).

El cáncer es el riesgo de salud más importante que se ha asociado históricamente con el nitrato y el nitrito. Aunque estos compuestos no son carcinógenos en sí mismos, tienen el potencial de reaccionar con otros compuestos dentro de los alimentos durante la cocción o en el tracto digestivo para formar compuestos N-nitrosos como las nitrosaminas(5). La exposición crónica y continua a dosis bajas de nitrosaminas en la dieta se considera de importancia toxicológica para los seres humanos, porque pueden producir cáncer en diversos órganos y tejidos, incluidos los pulmones, el cerebro, el hígado, el riñón, la vejiga, el estómago, el esófago y el seno nasal(14). El 75 %-80 % de las nitrosaminas analizadas son carcinógenas para los mamíferos(14). La dimetilnitrosamina, un miembro de la familia de las nitrosaminas presente en los alimentos, es altamente carcinogénica para el hígado y los riñones en casi todas las especies de mamíferos analizadas(14). Se consideran que las nitrosaminas derivadas del tabaco son uno de los principales agentes causantes de cáncer que se encuentran en el humo del tabaco y en sus productos(14).

Las nitrosaminas requieren bioactivación para ser carcinogénicas. Se sabe que la activación procede primero por la hidroxilación de un carbono y se forma una nitrosamina primaria inestable, que finalmente se tautomeriza a un ion carbonio(14). Este ion altamente reactivo se alquila fácilmente con macromoléculas celulares cercanas. El cáncer y la mutagenicidad se desarrollan cuando los metabolitos reactivos de la nitrosamina reaccionan con macromoléculas genéticas(14).

Metahemoglobinemia

Otro factor de riesgo asociado con la ingesta de nitratos y nitritos es la metahemoglobinemia. Esta condición puede ocurrir cuando el nitrito reacciona con la hemoglobina, lo que hace que sea incapaz de transportar oxígeno. La anemia bioquímica resultante conduce a una cianosis característica(23). El riesgo de metahemoglobinemia se da principalmente en niños menores de 3 meses de edad, por una menor actividad de la enzima dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH)-citocromo B5 reductasa; no obstante, para este grupo de edad no se recomienda la ingesta de vegetales ni otro tipo de alimentos, pues la prioridad es preservar la lactancia materna exclusiva(23). En cuanto a los adultos, se han reportado algunos casos de metahemoglobinemia por la ingesta de grandes cantidades de vegetales que han pasado por procesos inadecuados de almacenamiento y conservación; sin embargo, se considera que es segura la ingesta de vegetales con altos contenidos de nitrato, siempre y cuando se hayan preparado y almacenado correctamente(23).

TRASTORNOS DE LA GLánDULA TIROIDEA

Se ha descrito en la literatura un efecto “anti-tiroideo” asociado a la ingesta de nitrato/nitrito, especialmente en regiones que se caracterizan por presentar altas concentraciones de nitrato en el agua. En este sentido, se ha sugerido que la alta exposición a estos compuestos puede alterar la captación de yodo y favorecer trastornos de la glándula tiroidea. Una revisión sistemática y metaanálisis(24) recopiló diferentes estudios en animales y en humanos con el objetivo de determinar si la exposición a nitrato/nitrito es un factor de riesgo para la disfunción tiroidea. Las investigaciones en animales indican que el nitrato inorgánico puede actuar como un agente inhibidor de la captación de yodo y que la exposición crónica puede conducir, entre otras cosas, a bocio e hipertrofia de la glándula tiroidea. Sin embargo, las dosis empleadas en la mayor parte de estos estudios, excedían entre 10 y 600 veces la ingesta diaria aceptable estipulada por la EFSA, administrando incluso, dosis de hasta de 1500 y 3000 mg / kg / d, inhabilitando, por tanto, la extrapolación de estos resultados en humanos(24). En relación a los ensayos clínicos recopilados, se emplearon dosis de dos a cuatro veces superiores a la ingesta diaria aceptable en humanos, no encontrando efecto alguno sobre la captación de yodo, ni en las concentraciones plasmáticas de triyodotironina (T3), tiroxina (T4) y tirotropina (TSH)(24).

Si bien algunos estudios epidemiológicos han reportado efectos deletéreos sobre la glándula tiroidea, asociados a la ingesta de agua contaminada con nitratos, aún se encuentran inconsistencias para establecer una asociación significativa. Además, se sugiere que el efecto del nitrato sobre la función tiroidea puede estar determinado por la ingesta de yodo y que solo en sujetos con deficiencia nutricional de yodo podría ser considerable(24).

Óxido nítrico (ON)

Los efectos deletéreos atribuidos a la ingesta de nitratos, específicamente su relación con el riesgo de desarrollar cáncer, parecen ser dependientes de la procedencia de los mismos(19). En este sentido, se ha descrito que la ingesta de nitratos en presencia de compuestos bioactivos y antioxidantes como los polifenoles y las vitaminas E y C, abundantes en alimentos de origen vegetal, inhiben su capacidad de conversión a N-nitrosaminas. Además, sorprendentemente, algunos autores sugieren que la ingesta de nitratos a partir de alimentos de origen vegetal no aumenta el riesgo de mortalidad por cáncer y, por el contrario, se relaciona con efectos protectores frente al mismo(19). Un claro ejemplo de este planteamiento es la reconocida dieta mediterránea, un patrón alimentario comprendido en gran medida por la ingesta de vegetales y otros alimentos ricos en nitrato(25) y cuya adherencia se asocia de manera importante con un menor riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer(26).

Los nitratos procedentes de fuentes naturales como los vegetales no solo no se encuentran asociados con los riesgos que históricamente se les ha atribuido, sino que también hay un interés en la posibilidad de que el nitrato inorgánico (dietético [NO3-]) pueda ser uno de los componentes que proporcione efectos protectores de una dieta alta en frutas y verduras(27). Se cree que este beneficio propuesto se deriva de su capacidad para elevar los niveles de ON. Esta posibilidad ha sido propuesta ya que los vegetales de hojas verdes son particularmente altos en el anión NO3- que puede terminar como ON(28). Además, está la hipótesis de que los antioxidantes presentes en los vegetales pueden hacer que esos productos tengan menos probabilidades de causar efectos dañinos y más probabilidades de causar efectos saludables(2).

El ON se produce en las células endoteliales que recubren todos los vasos sanguíneos y los vasos linfáticos de todo el cuerpo, también dentro del sistema nervioso y el sistema inmunológico(16). El ON es un potente vasodilatador, un inhibidor de la agregación plaquetaria y la especie activa de la nitroglicerina. El ON es sintetizado por células de mamíferos a partir de L-arginina a través de una reacción de oxidación compleja catalizada por las enzimas NOS. Se ha establecido que la producción endógena de ON desempeña un papel importante en la homeostasis vascular, la neurotransmisión y los mecanismos de defensa del huésped. De hecho, el ON es una de las moléculas más importantes producidas dentro del cuerpo humano(16).

Salud cardiovascular

Los beneficios potenciales del nitrato y ON en el sistema cardiovascular y en condiciones isquémicas se han relacionado por sus efectos antiinflamatorios(29), antihipertensivos(30), antiplaquetarios y antihipertróficos(31). Adicionalmente, se han observado efectos benéficos sobre la presión arterial(32). El consumo de 0,1 mmol/kg de peso corporal de nitrato (595 mg para un adulto de 70 kg) durante 3 días puede reducir significativamente la presión arterial diastólica (PAD), que fue en promedio 3,7 mm Hg más baja después de la suplementación con nitrato que después de la suplementación con placebo, y la presión arterial media (PAM) fue 3,2 mm Hg más baja(32).

En un metaanálisis se ha demostrado que el aumento de la ingesta dietética de vegetales ricos en nitratos es eficaz en la reducción de la presión arterial(32). Para obtener niveles de nitrato suficientes para el manejo de la presión arterial, se debe proporcionar un mínimo de 450 a 550 mg de nitrato al menos 90 minutos antes para permitir tiempo suficiente para la circulación entero-salival y la reducción a nitrito por las bacterias orales. Se ha demostrado que el nitrato disminuye la presión arterial a partir de los 90 minutos y dura varias horas(33).

Los efectos cardioprotectores del ON como la inducción de la proliferación de células musculares lisas vasculares, angiogénesis, disminución de la presión arterial sistólica (PAS) y PAD, mejora de la función endotelial, aumento del flujo sanguíneo, disminución de la rigidez arterial y disminución de la agregación plaquetaria han llevado a que actualmente se conciban los nitratos de origen vegetal como compuestos bioactivos o fitoquímicos(34,35). En este sentido, y como se mencionó previamente, se ha demostrado que algunas de las dietas que exhiben efectos protectores frente a enfermedades crónicas, como la dieta mediterránea, son ricas en nitrato inorgánico; por el contrario, una baja ingesta de nitratos puede limitar la biodisponibilidad de ON, lo cual se asocia con alteración de la función endotelial, relacionada a su vez con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular e incluso enfermedad renal(19).

Rendimiento deportivo

Para la mayoría de los estudios en humanos, el zumo de remolacha ha sido la fuente de nitrato de elección. Sin embargo, para obtener niveles de nitrato suficientes para mejorar el rendimiento(36), se debe proporcionar un mínimo de 500 mL de jugo de remolacha al menos 2,5 horas antes del ejercicio para permitir suficiente tiempo para la circulación entero-salival y la reducción a nitrito(25). Las investigaciones indican que elevar los niveles de nitrato y nitrito en el cuerpo antes del ejercicio mediante el consumo de nitrato en la dieta puede aumentar la producción de ON, la eficiencia del oxígeno y el rendimiento del ejercicio. El consumo de 500 mL de jugo de remolacha, que es alto en nitrato dietético (527 mg), 2,5 horas antes del ejercicio mejoró la potencia y el rendimiento de 9 ciclistas masculinos competitivos de nivel club durante una prueba de ciclismo de 4 km y 16,1 km comparado con el placebo. Además, la suplementación dietética con jugo de remolacha, que contiene aproximadamente 400 mg de nitrato por dosis, dos veces al día (816 mg en total), aumentó la concentración de nitrito en el plasma, redujo la presión arterial e influyó positivamente en las respuestas fisiológicas al ejercicio(3).

Otros roles potenciales

Más allá de los efectos benéficos que ejercen los nitratos y el ON en la salud cardiovascular y en el rendimiento deportivo, diferentes investigaciones han sugerido que estos compuestos presentan un rol clave en el adecuado funcionamiento del sistema nervioso(37) y en la prevención del cáncer(38): al parecer, el ON favorece la plasticidad sináptica, la vasodilatación cerebral, potencia la neurotransmisión, regula el comportamiento, el ciclo del sueño, la defensa del sistema nervioso central, inhibe la apoptosis neuronal y protege frente al estrés oxidativo, con un subsecuente impacto positivo en la memoria y la cognición(39). En cuanto al cáncer, altas concentraciones de ON exhiben efectos citotóxicos y proapoptóticos, lo que favorece acciones tumoricidas. El efecto contrario se halla en presencia de bajas concentraciones(39).

Conclusión

A pesar del vínculo que se ha establecido por años entre la ingesta de nitrato/nitrito y un mayor riesgo de padecer cáncer, por la formación de nitrosaminas resultante de la interacción de estos compuestos, con altas temperaturas o con el ambiente gástrico, no debe desconocerse la capacidad que tienen estos compuestos de derivar en ON. Este último es esencial para el mantenimiento de la salud cardiovascular y metabólica, además de los beneficios que se le atribuyen en relación con la salud cognitiva, el rendimiento deportivo y potenciales acciones tumoricidas. Los efectos en la salud derivados de la ingesta de nitrato/nitrito dependerán de manera importante de factores como su procedencia. En este sentido, la ingesta de nitratos que se encuentran naturalmente en alimentos de origen vegetal, no supone un riesgo para la salud y, por el contrario, muchos de los efectos benéficos que se le atribuyen a la ingesta de vegetales, como un menor riesgo de padecer enfermedades crónicas, tienen que ver con su aporte de estos compuestos. Por su parte, los patrones alimentarios más reconocidos con beneficios en torno a la salud humana, como la dieta mediterránea, son particularmente altos en nitratos. Estos hallazgos se deben a que la presencia de nitrato/nitrito en alimentos de origen vegetal se acompaña adicionalmente de inhibidores de la formación de compuestos N-nitrosos y potencializadores de la formación de ON, como los polifenoles y algunas vitaminas antioxidantes. Por tanto, la presencia de inhibidores o catalizadores de las reacciones de nitrosación en los alimentos se consolida como un segundo factor importante al momento de determinar el riesgo que los nitratos y nitritos puedan representar. En algunos productos, como los cárnicos procesados, se hallan compuestos nitrogenados que pueden actuar como agentes nitrosantes e inducir la formación de compuestos nitrosos.

En conclusión, a la luz de la evidencia disponible, se puede afirmar que el aporte de nitrato/nitrito en alimentos vegetales no representa un riesgo para la salud en relación con el cáncer u otras enfermedades crónicas; por el contrario, podrían prevenir su aparición. Parece ser recomendable mantener mesura en la ingesta de nitrato/nitrito a partir de procesados como los productos cárnicos.

Financiación

Los autores no recibieron financiación específica para la redacción de este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores no manifiestan ningún conflicto de interés que declarar.

Declaración de autoría

MLP, BGR participaron en la redacción del artículo. Todos los autores revisaron el artículo y validaron su versión final.

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