ARN: ácido ribonucleico.

Microbiota intestinal

Está compuesta por diversidad de microorganismos como bacterias, hongos, arqueas, virus y protozoos. Entre los individuos a nivel de filo (principalmente Bacteroidetes y Firmicutes), la composición del microbioma intestinal es semejante y se encuentran variantes en relación con la diversidad y población de las especies. La genética del huésped, los factores ambientales, la dieta, la enfermedad, el estrés y algunos otros factores deciden la estructura de la microbiota intestinal(9).

Es importante prestar mucha atención al impacto de la microbiota intestinal en algunos tipos de cáncer como los de colon, hígado y mama, y su impacto en la eficacia de la quimioterapia e inmunoterapia contra el cáncer(10). Sin embargo, la Declaración internacional del consenso de expertos en microbioma y cáncer considera que, a pesar de la evidencia mecanicista y de apoyo de estudios en animales y humanos, actualmente no hay evidencia directa de que el microbioma comensal humano sea un determinante clave en la etiopatogenia del cáncer. El panel citó la falta de grandes estudios de cohorte longitudinales como un factor decisivo principal y acordó que esta debería ser una prioridad de investigación futura(11).

La colonización del tracto intestinal del neonato inicia desde el nacimiento, creando finalmente un microambiente rico y diverso. La microbiota se adquiere en el canal de parto y, luego, a través de la leche materna. Los perfiles microbianos fecales de los lactantes muestran una gran similitud con los perfiles bacterianos maternos vaginales y de la leche materna(12,13). Es por ello que al pasar por el canal vaginal adquieren la microbiota de la madre, Lactobacillus, Prevotella y Sneathia spp. Aunque solo algunos de estos colonizadores permanecerán en los lactantes, la exposición inicial es un punto clave para el desarrollo de la microbiota adulta. En aquellos recién nacidos por cesárea, las principales bacterias colonizadoras son del tipo Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium spp, que se originan en la microbiota de la piel de la madre(14).

Con la cesárea hay una alteración de la transmisión vertical de la microbiota de madre a hijo y en los niños nacidos por esta vía se ha observado predisposición al desarrollo de una serie de enfermedades de tipo inflamatorio, autoinmunitario y metabólico, tales como asma, diabetes, obesidad y enfermedades gastrointestinales crónicas(15,16).

Se estimaba que durante la vida intrauterina el feto estaba completamente desprovisto de microbiota. Sin embargo, hay datos que muestran indicios de su presencia en el líquido amniótico, cordón umbilical y placenta sin estar asociados con procesos infecciosos(12).

Durante el curso de la primera infancia, la composición microbiana cambia con la edad y la dieta(9). Desde el punto de vista evolutivo, el carácter de la microbiota intestinal depende en gran medida de la fuente nutricional principal, separando los perfiles bacterianos de omnívoros, carnívoros y herbívoros(17).

La microbiota intestinal cumple con numerosas funciones vitales, incluidas la producción de vitaminas, metabolización de compuestos de la dieta, protección contra la infiltración y expansión sistémica de patógenos intestinales(8).

A las alteraciones de la microbiota intestinal y la respuesta adversa del hospedero se le ha denominado “disbiosis”(18). Esta se asocia con afecciones tan disímiles como el asma, enfermedades inflamatorias crónicas, obesidad(19,20), esteatosis hepática no alcohólica(21), diabetes mellitus(22), enfermedades cardiovasculares(23) y cáncer(7). Allí radica precisamente la importancia de cuidar de la microbiota con la finalidad de prevenir estas enfermedades crónicas que afectan a gran parte de la población mundial.

Resulta importante conocer el tipo de bacterias, su concentración, ubicación y acción para una comprensión integral de patologías asociadas con disbiosis en esos segmentos (Tabla 2).

Tabla 2. Bacterias comunes encontradas en diferentes localizaciones, con respectivas concentraciones bacterianas, funciones intestinales principales y los valores de pH encontrados a lo largo del tracto gastrointestinal(1)

HCl: ácido clorhídrico; UFC: unidad formadora de colonias. Fuente: Modificado de(1).

El intestino está conectado bidireccionalmente con el sistema nervioso a través del llamado “eje intestino-cerebro” (EIC), que incluye el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso autónomo (SNA), el sistema nervioso entérico (SNE), el eje hipotalámico pituitario suprarrenal (EHP) y el sistema enteroendocrino (SEE). Las hormonas y las neurohormonas secretadas en cada uno de estos niveles de EIC enumerados pueden modular las actividades digestivas y metabólicas gastrointestinales, y viceversa(23).

Por esa razón, el intestino representa una interfaz compleja entre la microbiota gastrointestinal residente y el cuerpo humano. Existe una relación bidireccional entre los microbios residentes intestinales y el EIC del huésped, en el que el intestino funciona como el portero de la comunicación(24,25). En particular, se sabe que las hormonas y las neurohormonas del huésped pueden modificar la composición del microbioma intestinal, como durante la respuesta al estrés. Es importante destacar que las células gastrointestinales enteroendocrinas secretan más de 30 hormonas peptídicas diferentes, involucradas en varias funciones, como la motilidad gastrointestinal, las funciones digestivas y la neuromodulación. Las bacterias intestinales a su vez pueden detectar varias de estas hormonas, como en el caso de la leptina y la grelina, que complementan finamente la composición de la microbiota intestinal en los roedores(26).

Inflamación y cáncer

Hace más de 150 años, R. Virchow hizo la primera conexión entre inflamación y cáncer al observar leucocitos en tejidos neoplásicos(27). Recientemente, se ha obtenido evidencia de un mecanismo molecular subyacente que sugiere que la inflamación juega un papel importante en la tumorigénesis y que la inflamación crónica aumenta el riesgo de cáncer(28,29). Hasta el 10 %
al 20 % de todos los cánceres pueden atribuirse a infecciones, a menudo crónicas. En términos de desarrollo más generales, hasta el 20 % de todos los cánceres están precedidos por inflamación crónica en el sitio del cáncer, como lo ejemplifican el carcinoma hepatocelular (CHC), el cáncer de colon (CAC), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el cáncer gástrico y gastritis inducida por Helicobacter pylori(30). Sin embargo, el papel de la inflamación no se limita a su acción durante el inicio y crecimiento del tumor, esta también se puede inducir en el crecimiento del tumor (inflamación provocada por el tumor) o como respuesta a la terapia anticancerígena y la muerte celular(31).

De la microbiota a la progresión
del cáncer

Conviene formular estas preguntas: ¿cómo los microbios promueven el desarrollo y progresión del cáncer?, ¿estos dan inicio a un microambiente protumorigénico o aparecen como resultado del cáncer? Presumiblemente, la respuesta se encuentra en algún lugar, en medio de las investigaciones realizadas. Una característica común en muchas enfermedades en las que la microbiota contribuye a la progresión es la interrupción de las capas mucosas/epiteliales de los órganos, lo que facilita que las bacterias (o productos bacterianos y sus metabolitos) pasen a los compartimentos que normalmente no están cerca de los microbios. Esto puede desencadenar una respuesta inflamatoria crónica local, debido al tejido perpetuamente lesionado y, por tanto, a una corriente constante de microbios infiltrantes/productos microbianos. Por ejemplo, en la EII y el cáncer colorrectal (CCR), la barrera mucosa subyacente se rompe, ya sea por defecto genético o por la rápida expansión de las células tumorales, exponiendo el tejido del colon y las células inmunes residentes a grandes cantidades de antígenos y productos microbianos(30).

Disbiosis y carcinogénesis

La disbiosis puede ser causada no solo por organismos patógenos y comensales de los portadores, sino también por el envejecimiento y factores ambientales como el uso de antibióticos, xenobióticos, tabaquismo, ciertas hormonas y señales dietéticas. Estos también son factores de riesgo bien establecidos para el desarrollo de neoplasias intestinales o extraintestinales. Además, los defectos genéticos que afectan los componentes epiteliales, mieloides o linfoides del sistema inmunitario intestinal favorecen la disbiosis porque promueven estados inflamatorios que aumentan el riesgo de transformación neoplásica del huésped, como la enfermedad de Crohn. Por tanto, varios factores que favorecen la carcinogénesis también promueven la disbiosis(32).

Los estudios epidemiológicos que vinculan las infecciones intraabdominales, el uso de antibióticos o ambos a una mayor incidencia de CCR(32) subrayan la importancia clínica de la asociación entre la disbiosis y la carcinogénesis intestinal. De hecho, la microbiota intestinal afecta la carcinogénesis colorrectal por diversos mecanismos. Anular o alterar específicamente la composición de la microbiota intestinal influye en la incidencia y progresión del CCR en modelos de tumorigénesis tanto genéticos como carcinógenos(33). Además, varios subproductos de la microbiota intestinal se dirigen específicamente a las células epiteliales intestinales (CEI) y median los efectos oncogénicos (como se informó para el sulfuro de hidrógeno y la toxina Bacteroides fragilis)(34), o suprimen la tumorigénesis (como se demostró para los ácidos grasos de cadena corta)(35).

Los microbios intestinales participan en algo más que la carcinogénesis colorrectal. Las alteraciones experimentales de la microbiota intestinal han mostrado que también influyen en la incidencia y progresión de los cánceres extraintestinales, incluido el carcinoma de mama y hepatocelular, presumiblemente a través de circuitos inflamatorios y metabólicos(36). Estos resultados son compatibles con los hallazgos de los estudios epidemiológicos que revelan una asociación entre la disbiosis, sus consecuencias o determinantes (en particular, el uso excesivo de antibióticos) y una mayor incidencia de neoplasias extracolónicas, incluido el carcinoma de mama(31).

Entonces, debe considerarse a la microbiota intestinal en un doble rol: en el primero, puede actuar como promotor de tumores asociado con disbiosis; y en el segundo, como supresor de tumores.

Microbiota intestinal como promotor de tumores

Con respecto al cáncer, dentro de un intestino disbiótico, ciertos patógenos bacterianos pueden afectar negativamente el metabolismo del huésped o las funcionalidades del sistema inmunitario y del intestino, lo que desencadena el crecimiento del tumor(37). Es importante destacar que la disbiosis gastrointestinal se ha relacionado con tumores locales y distantes. Se sabe que los patógenos microbianos controlan el 20 % de la tumorigénesis y un mayor número de neoplasias están asociadas con un desequilibrio comensal microbiano o disbiosis(35). En consonancia con lo anterior, muchos estudios preclínicos realizados con modelos de ratones libres de gérmenes demostraron la forma en que el microbioma intestinal puede afectar profundamente la génesis y la progresión del cáncer a través de diferentes mecanismos(38).

Un ejemplo a considerar es el H. pylori, que produce la proteína CagA y esta fue la primera proteína que demostró su relación con un cáncer humano, estableciendo que el H. pylori es considerado un carcinógeno tipo I por la Organización Mundial de la Salud (OMS). De hecho, durante las infecciones patogénicas, cuando el microbioma intestinal se ve afectado por la disbiosis, los patógenos bacterianos pueden expandirse y liberar una gran cantidad de toxinas, las cuales inducen la ruptura del ADN del huésped, lo que contribuye a la inestabilidad genómica, el inicio del tumor y la progresión en las células predispuestas(39). Este es el caso de la colibactina y la toxina distendida del citoletal (CDT), producidas por Escherichia coli y que muestran una actividad de desoxirribonucleasa (ADNsa). Estas sustancias, una vez liberadas en la proximidad del epitelio gastrointestinal, generan rupturas de la doble cadena de ADN dentro de las células epiteliales del huésped, lo que promueve una detención transitoria del ciclo celular, permite que surjan mutaciones genómicas y, finalmente, conduce a la formación de tumores(40). Las bacterias patógenas intestinales también pueden interferir con la respuesta al daño del ADN y reparar las vías, como en el caso de Shigella flexneri, mediante la inducción de la degradación de p53 de las células del huésped a través de la secreción de sus enzimas inositol fosfato fosfatasa D (IpgD) y el gen de virulencia tipo cisteína proteasa A (VirA); por tanto, aumenta la probabilidad de introducir mutaciones durante la respuesta al daño del ADN en las células infectadas(41).

Microbiota intestinal como supresor de tumores

Sorprendentemente, varias moléculas derivadas de los microorganismos muestran una actividad antitumoral; en particular, los ácidos grasos de cadena corta pueden tener un efecto anticancerígeno. Por ejemplo, el butirato y el propionato pueden inhibir las histonas desacetilasas de las células tumorales del huésped con un efecto anticancerígeno, siendo este mecanismo la causa del efecto antitumoral in vitro e in vivo del butirato observado tanto en CCR como en linfoma(42).

Algunas de las moléculas y los metabolitos derivados de los probióticos pueden modificar el sistema inmunitario del huésped, lo que desencadena un efecto indirecto como una respuesta inmunológica mediada contra el desarrollo tumoral. Por ejemplo, se ha estudiado ampliamente al lipopolisacárido (LPS), que es un componente principal de la membrana externa en bacterias gramnegativas, el cual impulsa al receptor de la superficie celular del huésped (TLR4), perteneciente a la familia de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), activando la respuesta mediada por células T inmunes contra las células cancerosas(43).

Del mismo modo, el monofosforil lípido A (MPL) de la Salmonella entérica se ha utilizado actualmente como adyuvante en la formulación de la vacuna utilizada contra el carcinoma anticervical(44). Por su parte, la piridoxina, una vitamina del complejo B producida por la acción bacteriana, puede activar la inmunovigilancia antitumoral del huésped.

En la revisión de Vivarelli y colaboradores se destacó el efecto prebiótico que tienen algunas bacterias comensales, lo cual protege al huésped contra la disbiosis intestinal o mejora la respuesta inmunitaria(45). Ese es el caso de la combinación de Mutaflor® (E. coli, Nissle, 1917) con el antibiótico intestinal rifaximina, que evidenció un efecto antiinflamatorio de este antibiótico en un estudio en ratas con EII. Cabe resaltar que muchos probióticos han demostrado una posible actividad antineoplásica. En estudios realizados con ratones se los ha asociado con una inhibición del crecimiento de células tumorales. De acuerdo con lo reportado por Konishi y colaboradores, sobre el metabolito ferricromo secretado por el Lactobacillus casei, el cual puede desencadenar la apoptosis en las células tumorales por medio de la activación de la vía de la cinasa NH2-terminal de c-Jun (JNK)(46). Así, los lactobacilos también se han asociado con la estimulación de la inmunidad del huésped a través de las células asesinas naturales (NK), las células dendríticas (CD) o la respuesta de los linfocitos T helper 1 (TH1), lo que a su vez conduce a la eliminación de células cancerosas o precancerosas(47).

En la Tabla 3 se resume lo expuesto en relación con el efecto de la microbiota intestinal sobre la prevención en desarrollo de tumores.

Tabla 3. Efectos antitumorales de la microbiota intestinal

Rp: respuesta. Modificado de(43).

Evidencia que relaciona el microbioma intestinal con la inmunoterapia en cáncer

Múltiples estudios respaldan que los microbios intestinales pueden influir profundamente en la potencia de la inmunoterapia y algunas quimioterapias con funciones inmunoestimuladoras(4). El trabajo pionero en este campo descubrió que la microbiota intestinal era esencial para las respuestas óptimas a la inmunoterapia con oligonucleótidos CpG, que activa las células inmunes innatas a través de receptores tipo Toll-9 (TLR9). De manera similar, se descubrió que la microbiota intestinal da forma a la respuesta inmunitaria anticancerígena al estimular la generación de un subconjunto específico de linfocitos T helper 17 “patógenas” (pTH17) y la respuesta inmunitaria de los TH1 de memoria después del tratamiento con quimioterapia de inmunoestimulación con ciclofosfamida, esta evidencia asocia el microbioma intestinal con la inmunoterapia en cáncer(48).

Ciertos taxones bacterianos en pacientes con neoplasias hematológicas están asociados con la eficacia del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) y la disminución del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después del tratamiento(49).

Uso de probióticos en oncología

Varios estudios preclínicos y ensayos clínicos se han dirigido a evaluar la eficacia general de los probióticos en la reducción del riesgo y la gravedad de los efectos colaterales de los tratamientos para el cáncer, como diarrea y mucositis(50).

El objetivo de administrar probióticos a pacientes con cáncer, principalmente lactobacilos, es repoblar la microbiota intestinal de los pacientes comprometidos, restableciendo así los niveles y la funcionalidad de las bacterias comensales, agotadas después de los tratamientos(51). Aunque los probióticos generalmente se consideran seguros, las principales preocupaciones de administrarlos a pacientes con cáncer inmunocomprometidos son tanto el riesgo potencial de desarrollo de infección oportunista como la transferencia de resistencia a los antibióticos. A pesar de los efectos benéficos observados con la administración de probióticos, se necesitan ensayos clínicos más grandes y controlados para respaldar la eficacia y seguridad de administrar especies seleccionadas de probióticos durante o después de tratamientos contra el cáncer(52).

Conclusiones

Sin duda, la microbiota intestinal es una comunidad compleja que tiene un rol preponderante en la salud de los seres humanos; es un sello personal de cada individuo, que se desarrolla con la edad y se modifica por medio de factores ambientales.

Existen diversos factores que predisponen al desarrollo del cáncer. Es por ello que resulta fundamental para su prevención establecer hábitos alimentarios y estilos de vida saludable, lo cual va a impactar directamente en la microbiota intestinal y, por ende, en el sistema inmunitario. Debe considerarse que irrespetar y agredir el medio donde se desarrolla la microbiota puede verse asociado con disbiosis, que se ha considerado que guarda nexos con el desarrollo de tumores. Como parte de la microbiota, hay elementos como el Lactobacillus GG, que ha demostrado tener un efecto benéfico en el tratamiento de la disbiosis. También es necesario resaltar que la microbiota se ha asociado con un efecto supresor del crecimiento tumoral e inmunoestimulador. Sin embargo, aún se necesitan estudios más profundos para analizar la posibilidad de considerarlo a futuro como adyuvante de las terapias anticáncer.

Indudablemente, se requieren de estudios de corte longitudinal de mayor envergadura para avanzar en los conocimientos sobre el tema.

Financiación

Los autores no recibieron ningún apoyo financiero para la investigación, autoría o publicación de este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés en la investigación, autoría o publicación de este artículo.

Declaración de autoría

DR, EFT realizaron la revisión bibliográfica y estructura de la revisión. DR, EFT escribieron el artículo. EFT realizó una revisión crítica del trabajo. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

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