CHO: Hidratos de carbono, TCM: Triglicéridos de cadena media, IG: Índice glicémico.

Mecanismos de acción vinculados a la dieta cetogénica

Se han descrito distintos factores involucrados en el metabolismo de la célula neoplásica, entre ellos se encuentra la disponibilidad de los nutrientes para el metabolismo, crecimiento y proliferación.

La principal fuente energética de las células sanas y tumorales es la glucosa. La DC desencadena en las células tumorales al efecto Warburg, un fenómeno bioquímico en el que las células cancerosas utilizan en forma predominante la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para producir ATP. En consecuencia, la fosforilación oxidativa aparentemente se reduce. Como resultado, las células cancerosas convierten la mayoría de la glucosa entrante en lactato. Aunque la producción de adenosina trifosfato (ATP) es más rápida por glucólisis, es menos eficiente en términos de ATP generado por unidad de glucosa consumida que la fosforilación oxidativa, lo cual sugiere una disfunción de la actividad mitocondrial(14). La consecuencia es que las células tumorales requieren una tasa anormalmente más alta de glucosa en comparación con la célula normal. Un alto consumo de glucosa y un aumento de sus transportadores han sido descritos en distintos tipos de cáncer, los cuales corresponden al grado de absorción de la glucosa en tumores agresivos observado en la tomografía por emisión de positrones o PET(15) (Figura 1).

Además del aumento en la tasa glucolítica de la célula neoplásica, se ha descrito un aumento en la actividad de la ruta pentosas-fosfato, que permite la producción de NADPH, cofactor de los sistemas antioxidantes endógenos glutatión/glutatión peroxidasa (GPx) y la tioredoxina/tioredoxina peroxidasa, y mantiene el estado de óxido-reducción de la célula tumoral. En algunos tipos de cáncer de mama agresivos estudiados en modelos animales han mostrado la relación de un aumento en la producción de GPx y la resistencia de fármacos antineoplásicos por el efecto que ejerce GPx en el balance redox de la célula neoplásica(16). La disminución del estímulo de la ruta glucolítica en estudios in vivo e in vitro resulta de interés en las terapias biológicas contra el cáncer con lo cual existe un menor suministro de glucosa, menor sustrato de la vía de las pentosas fosfato; y por lo tanto, un daño prooxidativo selectivo de la célula neoplásica(17). Aunado a lo anterior, la disminución prolongada de glucosa en el huésped conduce a las células normales a un estado de cetosis, el cual reduce la disponibilidad de glucosa en la células neoplásicas, limitando así su crecimiento, mientras las células normales se adaptan a la utilización de los cuerpos cetónicos como fuente energética al inactivar la vía insulina/lipoproteína lipasa sensible a hormonas y activación del glucagon(18).

En presencia de ayuno o una dieta baja en CHO tradicional (4:1 o la DAM), el organismo genera un aumento de los cuerpos cetónicos utilizados como sustrato energético, que principalmente son el acetoacetato (AcA) y b-hidroxibutirato (BHB)(19). Tras las primeras 72 horas de inicio de la DC se observa un aumento significativo en la concentración de los cuerpos cetónicos con una meseta aproximada hasta el día 30(20). La elevación de los cuerpos cetónicos ha mostrado efectos anti proliferativos en los colonocitos por la activación del receptor GPR109A, de niacina/butirato(21).

Figura 1. Mecanismos de acción asociado al efecto de la dieta cetogénica (DC) en cáncer. La disminución de la disponibilidad de la glucosa por medio de la DC condiciona múltiples estímulos celulares. Existe un menor estímulo de la insulina y receptores de hormonas disminuyendo la actividad de vías de crecimiento y proliferación celular como fosfoinositol-3-quinasa (IPK3)/ proteína quinasa B (AKT), diana de rapamicina en células de mamíferos (mTOR) y proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK)/ genes RAS. Los sistemas de óxido reducción de la célula se ven afectados al disminuir el sustrato de la glucólisis destinado a la vía de las pentosas fosfato (fructosa-1.6-difosfato) condicionando el balance redox de la célula tumoral por disminución de la actividad de glutatión (G)/ glutatión peroxidasa (GPx). La incrementada producción de lactato en presencia de concentraciones bajas de oxígeno promueve la adaptación celular por estímulo de Factor Inducible por Hipoxia-1 (HIF-1) y factor transcripción cMyc, quienes inhiben de forma secundaria la fosforilación oxidativa y general un aumento en la conversión de piruvato-lactato. Como efecto metabólico, la DC permite la producción de los cuerpos cetónicos: acetoacetato (AcAc), β-hidroxibutirato (BHB) y acetato (Ac), que sirven como intermediarios de los sustratos para el ciclo de creebs como activadores de receptores acoplados a proteínas G de membrada con actividad antitumoral. Otras abreviaciones ERO: especies reactivas de oxígeno.

En células sanas la glucosa estimula la liberación de la insulina por el páncreas promueve la interacción de los receptores de la hormona del crecimiento y las hormonas de crecimiento para producir el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en el hígado. Esto se ha relacionado con un aumento del riesgo de cáncer en sujetos sanos y con obesidad, además de que en pacientes oncológicos promueve el crecimiento y la proliferación celular vía IGF-1/PI3K/AKT/ diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)(22,23). De esta forma, la restricción de glucosa se ha asociado a la prevención de cáncer y la progresión del mismo; sin embargo, en modelos animales no ha sido suficiente para evitar la progresión tumoral. Las dietas cetogénicas también amplifican la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (por sus siglas en inglés, AMPK), que inhibe la glucólisis aeróbica y suprime la proliferación, invasión y migración tumoral. Los modelos de ratón con cáncer metastásico muestran que las cetonas exógenas tienen efectos citotóxicos directos sobre la viabilidad del tumor(9).

Un elemento que puede ser contrarrestado es la expresión de lactato, la cual está relacionada con la oxidación de NADH A NAD+, y con una disminución del estímulo del receptor GPR81 del lactato. La actividad de este receptor está asociada a la proliferación celular, angiogénesis y quimio resistencia(24).

Otros factores involucrados en el metabolismo glucolítico de la célula neoplásica son los oncogenes HIF-l, c-Myc, principalmente producidos por los niveles altos de lactato. Los dos primeros están implicados en la expresión de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) y piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (por sus siglas en inglés, PDK1)(23). La LDH está involucrada en la conversión de piruvato-lactato en el citosol y la PDK1 en la inhibición de la enzima piruvato deshidrogenasa, reduciendo la entrada de piruvato al ciclo tricarboxílico, condicionando la función mitocondrial. En este sentido la DC o la restricción calórica parecen generar no solo cambios en los sustratos metabólicos de la célula tumoral sino también en la señalización nuclear. En modelos animales de glioma se ha relacionado con la supresión de HIF-1, y del receptor VEGF-2 reduciendo la microvasculatura del tumor(25).

Evidencia del uso de la dieta cetogénica en pacientes con cáncer

Esta evidencia derivada de estudios preclínicos, muestra un uso potencial de esta dieta como terapia antineoplásica, principalmente en modelos de glioblastoma(9), glioma(26), páncreas(27) y colon(28), obteniendo mayor rango de supervivencia e incluso la reversión de la caquexia. En cambio, la DC parece no presentar un efecto similar en modelos renales ya que se ha descrito un efecto contrario al esperado con disminución de la sobrevida acompañado de pérdida de peso(9).

En consecuencia, es necesario tener en cuenta la variabilidad de los resultados y los posibles beneficios no deben generalizarse, ya que aparentemente, según el tipo de cáncer, las células responden de manera distinta a la DC. En humanos existe poca evidencia de los beneficios potenciales de la DC en pacientes adultos oncológicos. En esta revisión utilizando criterios de búsqueda como “dieta cetogénica” o “dieta que imita el ayuno” o “dieta baja en carbohidratos” y “cáncer” o “malignidad”, buscamos artículos en estudios en humanos, escritos en inglés a partir del año 2000 a la fecha y encontramos 11 artículos que reportan efectos de la DC en este tipo de pacientes. Estos estudios se han realizado en poblaciones heterogéneas, y con un número de participantes muy limitado que en la mayoría de los casos presentan un abandono de la dieta.

La evidencia reportada está basada en diseños de estudios de baja evidencia científica: reportes y series de casos, estudios observacionales y pocos estudios clínicos. El tamaño de la muestra es pequeño en la mayoría de los casos, desde 1 persona hasta 129 pacientes, y con diferentes objetivos en la implementación de la DC(29-39). Un punto a resaltar es la dificultad de la adherencia a la dieta, así como los periodos de seguimiento. Estos últimos son variables y se extienden en algunos casos, de 2 a 31 meses, situación que genera dificultad al comparar el efecto del manejo con DC. En la Tabla 2, se pueden apreciar los estudios incluídos en esta revisión.

En cuanto a los hallazgos, la DC parece ser segura en pacientes con cáncer ya que no se reportan efectos adversos severos, datos de toxicidad con los tratamientos antineoplásicos acorde a la Common Terminology Criteria for Adverse Events(32) o aumento en la progresión en comparación con grupos controles, en aquellos estudios que los reportan(31,34,38). Dentro de los casos que reportan sintomatología relacionada con la DC, se trata de síntomas leves como constipación o fatiga, hambre durante la primera semana de la aplicación de la dieta(30), y disminución de la percepción de la calidad de vida en tres casos(31). En otros casos los estudios no especifican si la falta de apego/abandono de la dieta se relaciona con algún efecto adverso leve o severo. Ningún estudio reporta algún efecto grave secundario a la DC (como en el caso de hipoglucemia o desmayos), y en general los pacientes reportan una “buena” tolerancia a la intervención con la DC.

La información sobre la pérdida de peso es controversial, algunos estudios reportan que los pacientes mantienen el peso, en especial el tejido magro, durante la intervención y otros que puede presentarse disminución del peso sin afectar la progresión de la enfermedad(34,35,38). Desde el punto de vista nutricional es interesante puesto que los pacientes con cáncer tienden a presentar una pérdida de peso involuntaria durante los tratamientos médicos.

El objetivo perseguido por los estudios es distinto; y por lo tanto, llegar a conclusiones sobre los efectos en el tratamiento antineoplásico es difícil. Los estudios muestran resultados tanto a favor como con efecto nulo, y principalmente realiza evaluación posterior a la intervención con la DC. Dos de tres estudios de caso con un paciente cada uno (uno con diagnóstico de glioblastoma y otro con cáncer de recto) indican la detección de recurrencia del cáncer posterior a la suspensión de la DC. Ambos casos tuvieron una adherencia a la dieta entre 22 y 28 semanas y tras una corta reducción en la adherencia a la dieta reportaron la recurrencia de cáncer o retraso en la indicación de cirugía(29,37). Otro reporte de caso de una paciente con cáncer recurrente de mama, con positividad al marcador del receptor de estrógenos y HER2, observó en forma inesperada que posterior a la mastectomía realizada, la expresión del HER2 presentó un resultado negativo. Esta paciente recibió una intervención con DC estricta durante 3 semanas + 10,000 UI de vitamina D3 por decisión propia, entre el periodo del diagnóstico y la cirugía(33). En los tres casos no reportan efectos adversos.

La evidencia más basta surge de tres estudios clínicos realizados en glioblastoma, tumores ginecológicos y cáncer de mama(31,38,39). De estos, 17 de 20 pacientes con glioblastoma accedieron a realizar la DC entre 6 y 8 semanas. Se evaluaron los niveles sanguíneos de glucosa, HDL, LDL y triglicéridos, y la recurrencia; sin embargo, no se presentaron cambios significativos en ningún parámetro ya que algunos pacientes abandonaron la dieta entre la semana 6 y 8, y solo uno concluyó las 8 semanas(31). Otro estudio clínico en pacientes con cáncer ginecológico (endometrio y ovario) recolectó e hizo seguimiento a 45 mujeres por 12 semanas con una dieta más restrictiva que el estudio anterior y observaron los cambios en la composición corporal por medio de una absorciometría dual por rayos X (DXA) y parámetros metabólicos. Los resultados de este estudio muestran que las pacientes con DC redujeron de manera significativa su masa grasa visceral y masa grasa, y mantuvieron la muscular. Este efecto se atribuyó a la elevación de cuerpos cetónicos, específicamente del BHB, acompañado de una disminución de IGF-1(38).

El estudio clínico aleatorizado más reciente se trata de un estudio multicéntrico realizado en 129 pacientes con cáncer de mama. Las pacientes recibieron quimioterapia (QT) neoadyuvante y radioterapia (RT) con la finalidad de valorar la toxicidad, respuesta al tratamiento; además, de efectos metabólicos y de calidad de vida. Este estudio multicéntrico publicado en una revista indexada, y con una mayor muestra (n = 129) de pacientes, presenta la desventaja de no indicar la composición de la dieta. Este estudio hace referencia al uso de una dieta que imita los efectos del ayuno (DIEA) versus una dieta convencional. Los investigadores hicieron un seguimiento de los pacientes en relación con los ciclos de quimioterapia tolerados o indicados, de los cuales llevaron a cabo la intervención de la dieta durante 2 - 4 ciclos de tratamiento médico. Los resultados indican que los pacientes con la dieta tipo DIEA no presentaron diferencias en toxicidad a la QT, pese a que en este grupo no se utilizó tratamiento paralelo con glucocorticoides. Además de esto presentaron mayor tolerancia a la RT, acompañado del aumento de los cuerpos cetónicos, disminución de los niveles de glucosa, IGF-1 e insulina(39).

Tabla 2. Estudios en humanos que reportan el efecto de la Dieta Cetogénica en el crecimiento o progresión tumoral

ACS: American Cancer Society Diet, RT: radioterapia; QT: quimioterapia, CX: cirugía, CHO: carbohidratos, RE: receptor de estrógenos, KI67: antígeno Ki-67, HER2 (por sus síglas en inglés): receptor del factor de crecimiento epidérmico 2, EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C-30.

Conclusión

Teniendo en cuenta la evidencia científica actual y en particular la proveniente de estudios clínicos en seres humanos, aún es cuestionable la aplicación de la dieta cetogénica como tratamiento adyuvante en cáncer.

Pese a la evidencia existente en estudios preclínicos, e incluso ya aplicada a algunos animales de experimentación, no consideramos que sea suficiente para que los profesionales de la salud recomienden este tipo de dietas en pacientes oncológicos, y mucho menos que los pacientes se autoprescriban sin supervisión de un profesional de la salud.

La necesidad de conducir más y mejores estudios clínicos en humanos que demuestren el potencial beneficio de la DC en el paciente con cáncer requiere la integración del nutriólogo clínico, quien en colaboración con el médico oncólogo desarrollan este campo de la investigación. Un abordaje dietético ajustado a las necesidades y la situación clínica particular de los pacientes es importante para lograr un buen apego al tratamiento, y por lo tanto, a resultados más consistentes.

Financiación 

Los autores no declaran financiamiento relacionado con la elaboración o publicación del presente trabajo.

Declaración de conflicto de intereses 

Los autores no declaran conflicto de intereses.

Declaración de autoría 

AAK redactó el manuscrito. AAK, BRMP y GREA reunieron la información y analizaron la información. MK y SA contribuyeron al desarrollo del protocolo. FV revisó críticamente el artículo. Todos los autores validaron la versión final. 

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